eLife 2025 · 序列–结构 · 零样本

ProtSSN

语义与几何联合的蛋白质编码，提升生物活性与热稳定性预测。 融合序列语义与几何结构——无需 MSA——用于零样本突变评分与定向进化。

Yang Tan, Bingxin Zhou, Lirong Zheng, Guisheng Fan, Liang Hong

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ProtSSN：序列–结构融合的零样本蛋白质工程
ProtSSN 将 ESM2 序列编码器与 EGNN 结构适配器耦合，端到端完成零样本适应度预测。

方法

ProtSSN 将结构感知建模视为预训练蛋白质语言模型上的适配器： 来自 ESM2 的残基嵌入由在局部 Cα 图上运行的 EGNN 精炼 （邻域规模 k ∈ {10, 20, 30}），从而在一次前向中融合几何与序列语义。

预训练在 CATH 结构域上采用去噪目标：残基被破坏后，网络在序列上下文与三维邻域条件下恢复氨基酸身份。 推理时突变分数来自对数似然比——无需任务微调，也无需 MSA。

九个检查点覆盖 k10/20/30 × h512/768/1280。 单模型推荐 k20_h512；九模型集成可进一步提升 ProteinGym 相关性（集成 Spearman ρ ≈ 0.449），代价适中。

结果与应用

输入为野生型 PDB（实验或预测）与突变表；无实验坐标时可使用 AlphaFold / ESMFold 或 AlphaFold Database。 除 ProteinGym DMS 外，还在构建的 DTm、DDG 稳定性集合上评估，结构上下文尤为关键。

与 ProSST / VenusREM 的关系

  • ProtSSN——有结构（或可折叠）、希望轻量 EGNN 适配 ESM2、偏好无 MSA 管线时的首选。
  • ProSST——完整序列–结构 Transformer，带量化结构 token 与解耦注意力。
  • VenusREM——深度 MSA 可用、需要 ProteinGym Substitution 顶尖精度时的检索增强方案。

引用

Tan et al. Semantical and geometrical protein encoding toward enhanced bioactivity and thermostability. eLife 2025;13:RP98033. 

@article{tan2025protssn,
  article_type = {journal},
  title = {Semantical and geometrical protein encoding toward enhanced bioactivity and thermostability},
  author = {Tan, Yang and Zhou, Bingxin and Zheng, Lirong and Fan, Guisheng and Hong, Liang},
  editor = {Koo, Peter and Cui, Qiang},
  volume = 13,
  year = 2025,
  month = {may},
  pub_date = {2025-05-02},
  pages = {RP98033},
  citation = {eLife 2025;13:RP98033},
  doi = {10.7554/eLife.98033},
  url = {https://doi.org/10.7554/eLife.98033},
  journal = {eLife},
  issn = {2050-084X},
  publisher = {eLife Sciences Publications, Ltd},
}